Založení nezávislého Československa roku 1918 přimělo nový stát navázat diplomatické vztahy, z části z důvodů politických, ale především z důvodů obchodních. Po rozpadu Rakouska-Uherska ztratilo Československo důležitý odbytový trh pro své produkty a služby, rovněž muselo hledat nové zdroje surovin. Současně rostl zájem o  posílení mezinárodního postavení nového státu. Nelze se proto divit, že Československa během krátkého meziválečného období demokratické existence v letech 1918 – 1939 navázalo diplomatické vztahy s 52 státy světa.

V meziválečném období bylo Mexiko pro Československo mimořádně atraktivní zemí zejména z hlediska vývozu. Nicméně československá vláda rozhodnutím ze 6. dubna 1922 otevřela pouze generální konzulát, v jehož čele 20. července 1922 stanul Dr. Vladimír Smetana. Zvláštnost tohoto úřadu spočívala v tom, že ministerstvo zahraničních věcí v Praze mu přidělilo diplomatický charakter. Dr. Smetana se v Mexiku prezentoval jako generální konzul chargé d´affaires“ a využíval všech výhod vedoucího diplomatické mise. Přesné datum zahájení diplomatických vztahů nevíme, jelikož není známo datum, kdy Mexiko udělilo prvnímu československému reprezentantovi agrément.

Mexiko se rozhodlo postupovat recipročně a otevřelo v Praze „generální konzulát s diplomatickou pravomocí“. Svou činnost zahájil 4. dubna 1922 a v jeho čele stanul konzul Juan Manuel Alcaras Korneli. Jeho brzy vystřídal chargé d´affaires Enrique Santibáñez, který 12. prosince 1922 předal své pověřovací listiny, obsahující jak kabinetní list, tak i konzulární patent. Z počátku vystupoval jen jako chargé d´affaires, nicméně po obdržení exekvatur prezidenta Československa dne 26. prosince 1922 i on vystupoval jako chargé d´affaires a generální konzul.

Rozhodnutí československé vlády z října 1927 formálně změnilo generální konzulát na vyslanectví, ačkoliv jeho představitel Josef Brož, který své pověřovací listiny předal 30. prosince 1927, nadále používal titul chargé d´affaires e.p. Titul vyslance poprvé použil Dr. Vlastimil Kybal, který své pověřovací předal listiny 20. srpna 1935, a z mexické strany Leopoldo Blasques, který od 17. listopadu 1927 vystupoval ve funkci chargé d´affaires a své pověřovací listiny předal 5. dubna 1934.

Diplomatické vztahy byly okupací Československa v březnu 1939 přerušeny. Československé vyslanectví bylo předáno nacistickému Německu. Případ československého vyslanectví v Mexiku byl zajímavý tím, že toto předání bylo provedeno i proti přání mexické vlády prezidenta Lázara Cárdenase. K obnovení diplomatických styků došlo na základě čs. - mexické deklarace z března 1942. V červnu 1959 byla diplomatická zastoupení obou zemí povýšena na úroveň velvyslanectví. V souvislosti s rozdělením Československé federativní republiky uznala mexická vláda dne 1. ledna 1993 samostatnou Českou republiku jako nástupnický stát a navázala s ní diplomatické styky.