En el período de entreguerras, México fue un país excepcionalmente atractivo para Checoslovaquia, particularmente en términos de exportaciones. Sin embargo, el gobierno checoslovaco, por decisión del 6 de abril de 1922, abrió solo el Consulado General, encabezado por el Dr. Vladimír Smetana. La especialidad de esta oficina fue que el Ministerio de Relaciones Exteriores de Praga le asignó un carácter diplomático. Doctora Smetana se presentó en México como el Cónsul General encargado de negocios "y aprovechó todos los beneficios del jefe de la misión diplomática. No sabemos la fecha exacta de la apertura de las relaciones diplomáticas, ya que se desconoce la fecha en que México concedió la agresión al primer representante checoslovaco.

México ha decidido actuar recíprocamente y ha abierto un "Consulado General con autoridad diplomática" en Praga. Inició su actividad el 4 de abril de 1922, y fue consultado por Juan Manuel Alcaras Korneli. Su reemplazo temprano fue el encargado de negocios Enrique Santibáñez quien, el 12 de diciembre de 1922, entregó sus credenciales, incluyendo el gabinete y la patente consular. Desde el principio, actuó solo como encargado de negocios, pero después de recibir el exequátur del Presidente de Checoslovaquia el 26 de diciembre de 1922, también actuó como encargado de negocios y cónsul general.

La decisión del gobierno checoslovaco de octubre de 1927 cambió formalmente el Consulado General a la embajada, aunque su representante Josef Brož, quien entregó sus credenciales el 30 de diciembre de 1927, continuó usando el título chargé d'affaires e.p. El título de enviado fue usado por primera vez por el Dr. Vlastimil Kybal, quien entregó sus credenciales el 20 de agosto de 1935, y el mexicano Leopoldo Blasques, quien desde el 17 de noviembre de 1927 se desempeñó como encargado de negocios y entregó sus credenciales el 5 de abril de 1934.

Las relaciones diplomáticas fueron interrumpidas por la ocupación de Checoslovaquia en marzo de 1939. La embajada checoslovaca fue entregada a la Alemania nazi. El caso de la Embajada de Checoslovaquia en México fue interesante porque esta entrega también se hizo en contra del deseo del gobierno mexicano del presidente Lazar Cárdenas. El restablecimiento de las relaciones diplomáticas tuvo lugar sobre la base de los Estados miembros. - La Declaración de México de marzo de 1942. En junio de 1959, las representaciones diplomáticas de ambos países fueron promovidas a nivel de embajada. En relación con la división de la República Federal de Checoslovaquia, el 1 de enero de 1993, el gobierno mexicano reconoció a la República Checa como un estado sucesor y estableció relaciones diplomáticas con ella.